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創(chuàng)新藥投資——做時(shí)間的朋友 與時(shí)間賽跑
來源: 新浪醫(yī)藥新聞
“Fast follow首先是“Fast”,其次才是“Follow”。
藥物創(chuàng)新的重要性不言而喻。從宏觀的層面,藥物創(chuàng)新可進(jìn)一步滿足廣大人民群眾的臨床需求,推動(dòng)經(jīng)濟(jì)高速增長;從中觀的層面,藥物創(chuàng)新可進(jìn)一步提升制藥行業(yè)產(chǎn)能,推動(dòng)行業(yè)高端、創(chuàng)新發(fā)展;從微觀的層面,藥物創(chuàng)新可助力有實(shí)力、有潛力的制藥企業(yè)做大做強(qiáng),為企業(yè)創(chuàng)造生存和發(fā)展的空間。
中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)執(zhí)行會(huì)長宋瑞霖認(rèn)為:“當(dāng)下大部分的藥物研發(fā)仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于疾病發(fā)展,這是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。創(chuàng)新者從來不敢停下腳步的原因在于,社會(huì)有需要,患者在等待?!?
拋開宏觀端,回到企業(yè)端,究竟中國制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)選擇哪一種研發(fā)模式,本文就此問題一探究竟。
新藥研發(fā)模式
總的來說,新藥研發(fā)包括三條路徑,首創(chuàng)新藥模式(First-in-class)、快速追蹤新藥模式Fast follow以及Me-Only模式。
表1 研發(fā)三種模式中靶點(diǎn)與化合物的區(qū)別
First-in-class模式是新藥研發(fā)最高級(jí)的模式,即基于多年基礎(chǔ)研究的原始創(chuàng)新,是真正的多學(xué)科、投資高、周期長、風(fēng)險(xiǎn)大的研發(fā)模式。根據(jù)FDA定義,被授予First-in-class的藥物是指使用全新的、獨(dú)特的作用機(jī)制來治療某種疾病的藥物。這要求制藥企業(yè)在尋找靶點(diǎn)、確定靶點(diǎn)、優(yōu)化化合物后搶抓時(shí)間,開展研究;同時(shí)不斷挖掘產(chǎn)品,用更廣闊和完整的格局來評(píng)價(jià)產(chǎn)品。數(shù)據(jù)顯示,在一個(gè)first-in-class上市之前,已有大批同類研究在開展。因此,F(xiàn)irst-in-class的上市基于天時(shí)地利人和——不光擁有成功的運(yùn)氣,也要有競(jìng)爭(zhēng)者失敗的契機(jī)。
禮來亞洲基金合伙人林亮認(rèn)為,以 “一行白鷺上青天”形容First-in-class再貼切不過。First-in-class即是一行白鷺中的第一只,前面一片漆黑,很孤獨(dú),后面卻是黑壓壓的一片,壓力很大。
Fast follow模式為模仿性創(chuàng)新,即對(duì)First-in-class藥物的跟蹤性新藥研究,包括Me-too、Me-better、Me-worse和Me-best。Fast follow的共同特點(diǎn)為在不侵犯他人專利的情況下,在已有靶點(diǎn)的基礎(chǔ)上,對(duì)新藥進(jìn)行較大的分子結(jié)構(gòu)改造或修飾,尋找作用機(jī)制相同或相似,具有新治療效果的新藥物。
Fast follow本質(zhì)是新的化學(xué)實(shí)體(NCE),具有自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。其中,Me-too類藥物對(duì)已有藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)改變較小,在作用機(jī)理和治療效果上與First-in-class較為類似;Me-better做的深入一些,藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)變動(dòng)較大,得到的化合物在藥理、毒理、藥代動(dòng)力學(xué)角度更有優(yōu)勢(shì);Me-worse顧名思義,即新的化合物不具備太多的優(yōu)勢(shì);Me-best即顯著優(yōu)于First-in-class藥物,但這類藥物可遇而不可求,只有當(dāng)首創(chuàng)藥存在巨大的臨床漏洞時(shí),后來者方有切入機(jī)會(huì)。
Me-only是一種特殊的First-in-class,與First-in-class不同點(diǎn)在于, Me-only類的藥物由于獨(dú)特的構(gòu)效關(guān)系和機(jī)理,很難被Me-too,確保了藥物的長期盈利。但是缺點(diǎn)在于前期需要更加廣泛的立項(xiàng),前期風(fēng)險(xiǎn)較高。
中國制藥企業(yè)采取的研發(fā)模式
(1)First-in-class鳳毛麟角
就數(shù)量而言,據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),1999-2018年FDA共批準(zhǔn)620個(gè)新藥,而被授予first-in-class資格的僅194個(gè),一年不足十個(gè)。
就支出而言,醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域存在“雙十”定律,即一款創(chuàng)新藥的成功研發(fā)需耗費(fèi)10億美元,花費(fèi)10年時(shí)間。2016年,塔夫茨研究所(Tufts Center)數(shù)據(jù)顯示,first-in-class藥物研發(fā)的平均成本高達(dá)26億美元,當(dāng)然,Tufts的研究將新藥研發(fā)的資本時(shí)間成本與機(jī)會(huì)成本納入考慮。例如一款藥企研發(fā)成功了一款藥物,但失敗了9款藥物,在Tufts的算法中,9款失敗藥物的成本亦納入成功的藥物支出中。
以雙十為參考,即創(chuàng)新藥一年的研發(fā)支出為1億美金,約為7億人民幣??v觀A股市場(chǎng),根據(jù)最新年報(bào),2019年研發(fā)費(fèi)用超過10億元的制藥企業(yè)屈指可數(shù),僅有恒瑞醫(yī)藥(38億元)、復(fù)星醫(yī)藥(20億元)、上海醫(yī)藥(13億元)、科倫藥業(yè)(12億元)、華東醫(yī)藥(10億元)5家。因此,即使國內(nèi)制藥龍頭,亦難以承擔(dān)First-in-class藥物的研發(fā)投入及失敗風(fēng)險(xiǎn),在原始創(chuàng)新面前亦舉步維艱,如履薄冰。更不用提一些創(chuàng)新型企業(yè)在FIC開發(fā)中艱難度日,澤生科技砸鍋賣鐵開發(fā)紐蘭格林,在2月12日被NMPA不予批準(zhǔn)上市后,目前前途未卜。
圖 1 2018年全球制藥公司研發(fā)預(yù)算排行榜
因此,F(xiàn)irst-in-class究竟適合哪類制藥企業(yè)呢?放眼全球,2018年,羅氏投入110億美元的研發(fā)費(fèi)用名列榜首;強(qiáng)生緊隨其后,研發(fā)費(fèi)用高達(dá)108億美元;默沙東研發(fā)支出位居第三,達(dá)97.5億美元。不得不承認(rèn),國際龍頭制藥企業(yè)在研發(fā)投入上毫不手軟,不遺余力,我國制藥企業(yè)的研發(fā)實(shí)力距離國際龍頭企業(yè)仍有較大距離。
(2)Fast follow彎道超車
從資本、技術(shù)、人才等諸多角度分析,我國新藥研發(fā)無法直接進(jìn)入以技術(shù)領(lǐng)先性創(chuàng)新為主的階段,必須經(jīng)歷模仿性創(chuàng)新階段,因此Fast follow是國內(nèi)制藥企業(yè)首選的研發(fā)路徑。以恒瑞制藥為例,盡管被譽(yù)為國內(nèi)創(chuàng)新藥龍頭,采用的策略卻均是快速追蹤,在PD-(L)1、BTK、CD47等熱門靶點(diǎn)上均有布局。國外藥企I期臨床數(shù)據(jù)公布后,恒瑞快速立項(xiàng);國外藥企II期臨床數(shù)據(jù)公布后,恒瑞已經(jīng)申報(bào)臨床了,速度之快令人瞠目結(jié)舌。這不得不提及恒瑞的發(fā)家史,恒瑞最早是以小分子首仿藥而致富,在藥物晶型的構(gòu)建上擁有豐富的經(jīng)驗(yàn),這對(duì)于恒瑞轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥企奠定了良好的基礎(chǔ)。而一旦藥物上市,恒瑞龐大的銷售軍團(tuán)一擁而上,迅速搶占市場(chǎng)。畢竟,1.4w人的銷售團(tuán)隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力可真不是“蓋”的。
做時(shí)間的朋友,與時(shí)間賽跑
從Fast follow的角度,制藥企業(yè)和投資者均須格外關(guān)注時(shí)間的緊迫性。
在PD-1抗體顯示了廣泛的臨床療效后,國內(nèi)興起了PD-1研發(fā)的熱潮??贵w的Follow本身門檻較低,因?yàn)閲鴥?nèi)的專利環(huán)境規(guī)定同靶點(diǎn)、不同序列即為法規(guī)上的新藥(Me-too),因此研發(fā)僅是相對(duì)簡單的重復(fù)性工作。這導(dǎo)致國內(nèi)PD-1抗體的申報(bào)如雨后春筍般出現(xiàn)。
但是,大量資源的堆砌卻極可能導(dǎo)致企業(yè)的血本無歸。FDA官員警告,PD-1領(lǐng)域研發(fā)泛濫,并指出默沙東仍然在K藥上不斷加大投資額。小企業(yè)與巨頭的研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)本已無過多優(yōu)勢(shì),更何況K藥已上市許久。就好比“飛人”博爾特已跑出了50米,后來者想在百米追上談何容易?這類研發(fā)企業(yè)和其投資者很有可能跟買彩票一樣,乘興而來,敗興而歸。
低水平的重復(fù)研發(fā)并不能給制藥企業(yè)帶來良好的護(hù)城河。First in class的市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)源于先發(fā)優(yōu)勢(shì),首創(chuàng)藥馬太效應(yīng)使得絕大多數(shù)Me-too、Me-better類藥物只能在首創(chuàng)藥的夾縫中生存。更可怕的是,一旦低成本、低價(jià)格的仿制藥上市后,follower如果在療效上不具有顯著性優(yōu)勢(shì),則市場(chǎng)地位更加岌岌可危。
有一條黃金定律值得參考,在首創(chuàng)藥上市三年內(nèi)的follower尚有一定市場(chǎng)空間;在首創(chuàng)藥上市5年后的follower市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)極大。這里不得不贊嘆前人的智慧,F(xiàn)ast follow首先是“Fast”,其次才是“Follow”。
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